免疫治疗为驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗开启了新的时代。百济神州自主研发的创新PD-1抑制剂替雷利珠单抗已成为《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》中推荐的全面覆盖晚期肺鳞癌和肺腺癌一线治疗及NSCLC二线治疗的标准方案，并在真实世界临床实践中显现出更多潜力和希望。本期将分享两例NSCLC病例，不同的病理学类型，不同的分期，替雷利珠单抗担当了不同的治疗角色，却同样快速、持续缩瘤，为患者带来理想生存获益。 （病例一和病例二的提供和点评专家分别为安徽医科大学第一附属医院丁佩山教授、韩晓燕教授）病例一
丁佩山 教授
医学博士 副主任医师 校聘副教授
安徽医科大学第一附属医院 呼吸与危重症科
中国老年医学会呼吸病学分会青年委员会 副主任委员
中国老年医学会呼吸病学分会 慢阻肺学组委员兼任秘书
安徽睡眠研究会睡眠呼吸障碍专业委员会委员
病例一基本信息
一般资料：患者男性，69岁，于2020年10月就诊。
主诉：间断痰血1月，胸背痛半月
现病史：患者1月前无明显诱因下出现痰中带血，当时未予重视；半月前开始出现胸背痛，咳嗽疼痛加剧，自行口服止痛药缓解，稍感胸闷；2天前外院胸部CT检查发现右肺占位。
既往史、个人史/家族史：吸烟史40年，约40支/日，未戒烟；饮酒40年，100g/天，未戒酒；高血压病史多年，药物控制；余无特殊。
ECOG PS评分：0分。
血清肿瘤标志物（2020年10月29日）：CYFRA21-1 8.41ng/ml（↑）, CEA 1.8ng/ml , NSE 22.95ng/ml（↑）。
胸部CT平扫（2020年10月）：右肺占位，如图1-1所示。
图1-1：治疗基线胸部CT
CT引导下肺穿刺活检病理（2020年10月30日）：HE染色示NSCLC，组织学倾向于鳞状细胞癌。后根据2020年11月5 日免疫组化报告，修正为低分化腺癌。PD-L1高表达（TPS＞70%），如图1-2所示。
图1-2 ：病理检查
基因检测（2020年11月8日）：（病灶组织）未见具有治疗指导意义的基因突变。
骨扫描（2020年11月20日）：多发异常放射性浓聚灶，累及颅骨、多个脊椎骨及肋骨、胸骨、肩胛骨、骨盆骨及右侧股骨，考虑肿瘤多发性骨转移，如图1-3所示。
图1-3 治疗基线骨扫描
腹部彩超及头颅CT未见转移征象。
临床诊断：右肺腺癌伴多发骨转移（cT2N1M1 Ⅳ期），TPS评分>70%。
病例一诊治经过
治疗方案：2020年11月3日，因免疫组化报告尚未出，按照肺鳞癌诊断予“替雷利珠单抗+多西他赛+卡铂”方案治疗1个周期。修正为肺腺癌诊断后，2020年11月25日予“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”方案治疗，同时予帕米膦酸辅助控制骨转移灶。考虑到患者PD-L1高表达，且前两个周期缩瘤效果明显，2020年12月18日起予替雷利珠单抗单药治疗3个周期。2021年3月11日起恢复为“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”方案治疗2个周期。
影像学及疗效评价：第1周期后，2020年11月19日复查胸部CT示右肺病灶较前缩小，患者咯血和胸痛症状明显减轻。第2、3、4周期后复查示右肺病灶均持续缩小。第5周期后，咯血和胸痛症状已完全消失；2021年3月10日复查骨扫描，骨转移灶较前明显减少且代谢程度减低。第6周期后（2021年4月8日）复查胸部CT示右肺病灶仍在缩小；治疗期间疗效评价为持续PR，治疗期间胸部CT动态变化如图1-4所示。
图1-4 治疗期间左肺结节动态变化
安全性评价：患者治疗期间安全性及耐受性良好，未出现明显不良反应。
病例一总结
本例患者为老年男性，因“间断痰血、胸背痛，发现右肺占位”就诊，根据影像学及病理学检查诊断为右肺腺癌伴多发骨转移（cT2N1M1 Ⅳ期），驱动基因阴性，PD-L1高表达（TPS＞70%）。患者自2020年11月3日起至今已接受替雷利珠单抗联合化疗方案共4个周期、替雷利珠单抗单药方案3个周期，同时予帕米膦酸辅助控制骨转移灶。第1周期后复查右肺病灶即较前缩小，咯血和胸痛症状明显减轻。第5周期后，症状已完全消失，骨转移灶明显减少且代谢程度减低。右肺病灶持续缩小。期间安全性和耐受性良好。目前仍在继续治疗中。
病例一专家点评
随着靶向治疗药物的问世，过去十年中驱动基因阳性的非鳞状NSCLC患者的生存和预后有了极大的改善。但在免疫治疗问世之前，驱动基因阴性的非鳞状NSCLC治疗主要还是基于化疗。无论是培美曲塞联合铂类药物，还是紫杉类药物联合铂类药物和贝伐珠单抗，疗效均不令人满意。免疫疗法问世后，不断在非鳞状NSCLC的治疗中取得突破，现已奠定了稳固的一线治疗地位。
病例一的诊断和治疗过程略显曲折，由于免疫组化结果稍滞后，一线治疗第一周期方案按照HE染色结果——肺鳞癌进行选择，再次显示免疫组化对于NSCLC准确病理学诊断的关键作用。修正为肺腺癌诊断后，根据RATIONALE 304研究[1]的出色数据，以及替雷利珠单抗良好的可及性，我们果断开始了以替雷利珠单抗为基础的系统治疗。由于患者PD-L1高表达（TPS＞70%），具备免疫治疗单药治疗条件，期间为了避免化疗药物毒性累积，我们采用了免疫治疗联合化疗与免疫治疗单药方案交替。无论联合还是单药，患者右肺原发灶均持续缩小，骨转移灶数目减少、肿瘤活性下降，肿瘤标志物控制在正常范围，且第一周期用药后咯血、胸痛症状即明显缓解，第五周期后已完全消失，全程安全性良好，目前无进展生存期（PFS）已接近7个月。
替雷利珠单抗独特的结构优化令我们印象深刻，也使其在多种进口和民族品牌PD-1单抗中脱颖而出。作为目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗最大限度消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），最大程度保留了效应性T细胞数量及功能，增强了抗肿瘤活性[2]。同时，替雷利珠单抗具有独特的结合表位，有更高的PD-1亲和力、更缓慢的解离速率和更长的半衰期，能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合[3]。
上文中所提到的RATIONALE 304研究[1]是替雷利珠单抗联合铂类与培美曲塞对比单纯化疗一线治疗ⅢB或Ⅳ期非鳞状NSCLC有效性和安全性的Ⅲ期临床研究，研究聚焦于中国的晚期非鳞状NSCLC患者，研究结果显示，相比单纯化疗，联合方案可显著改善患者的mPFS（9.7 月 vs 7.6月），具有更高的客观缓解率（ORR，57%）和更长的缓解持续时间（8.5个月）。
基于RATIONALE 304研究，以及替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的RATIONALE 307研究、单药后线治疗的RATIONALE 303研究的出色数据，替雷利珠单抗已成为《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》中唯一全面覆盖晚期NSCLC一线（鳞癌与非鳞癌）、二线治疗的国内自主研发PD-1单抗。殷切期待替雷利珠单抗非鳞NSCLC一线治疗适应证早日获批，为更广大的肺癌患者带去获益！
病例二
韩晓燕 教授
安徽医科大学第一附属医院
医学硕士，毕业于安徽医科大学本硕连读专业
世界内镜医师协会呼吸内镜协会 理事
安徽省睡眠研究会睡眠呼吸障碍委员会委员
安徽省预防医学会预防与控制专业委员会委员
专业特长：于2019年在厦门二院呼吸病医院进修呼吸内镜（纤维支气管镜与硬质支气管下介入治疗）。熟练掌握呼吸内科常见病、多发病的诊断和治疗，擅长3D模板下引导粒子置入术、射频消融术、内镜下氩气刀、冷冻、电凝、电圈套、球囊扩张管、气管内金属支架和硅酮支架置入、T型管置入等呼吸病介入治疗。
病例二基本信息
一般资料：患者男性，60岁，于2020年7月4日入院。
主诉：发现右肺占位8月余。
现病史：患者2019年10月曾因痰中带血丝就诊，胸部CT示右肺下叶结节（长径约7.1mm），随访。2020年2月再次出现痰中带血丝，自行缓解。2020年4月突发高热，Tmax＞39.0℃，考虑“左肺炎、右肺结节性质待查”，予抗感染治疗。现因“左下肺占位性质待查、右肺下叶结节性质待查”入院。
既往史、个人史、家族史：吸烟史25年，20支/日；饮酒40年余，半斤/日；戒烟戒酒2月余；余无特殊。
体格检查：无明显阳性体征。
胸部CT（2020年6月28日）：右肺下叶结节（长径约7.5 mm）；左肺下叶支气管管腔内软组织结节影；左侧胸膜增厚，如图2-1所示。
血尿便常规、生化、CRP、凝血功能、痰涂片/培养、肺癌肿瘤标记物、自免肝全项、ANCA、抗核抗体等：均未见明显异常。
气管镜（2020年7月7日）：如图2-2所示，气管粘膜光滑，管腔通畅，未见新生物。隆凸锐利。右主及右侧各级支气管黏膜光滑，管腔通畅，未见出血及新生物。左肺下叶管口见圆形新生物完全阻塞管腔，触之易出血，左肺上叶及各级支气管粘膜光滑，管腔通畅，未见新生物。于左肺下叶予以活检、刷检。
图2-1：治疗基线胸部CT
活检病理（2020年7月14日）：结合免疫组化结果，（左肺下叶）鳞状细胞癌。免疫组化（2020年7月14日）：TTF-1（-），P63（+++），ALK（D5F3）（-）。
PD-L1（2020年9月9日）：低表达，肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）＜1%。
全身PET-CT（2020年7月10日）：左下肺近肺门旁软组织结节影（FDG代谢异常增高），远端多发斑片条索影（FDG代谢未见增高），考虑左下肺中央型肺癌伴远端阻塞性炎症；右肺下叶结节不除外转移。
临床诊断：左肺鳞癌（cT2N0Mx期），不除外右肺转移。
第一阶段治疗：免疫联合化疗（新辅助治疗）
治疗方案：患者本人抵触手术，综合患者及家属意愿，患者于2020年7月16日开始至2020年10月23日期间接受“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”方案治疗5个周期。曾于2周期治疗后再次建议患者手术，患者仍强烈拒绝。
影像学及疗效评价：2周期后（2020年8月29日）复查胸部CT示左下肺门区软组织影较前缩小，右肺下叶结节较前相仿。第3和第4周期后复查示左肺下叶病灶持续缩小。结合影像学表现，疗效评价为部分缓解（PR），治疗期间胸部CT动态变化如图2-3所示。
图2-3：治疗期间左肺结节动态变化
安全性评价：患者治疗期间安全性及耐受性良好，未出现明显不良反应。
第二阶段治疗：手术治疗
术前检查：患者因看到如此明显的缩瘤效果，观念逐渐转变，决定接受手术治疗。术前于2021年3月9日复查胸部CT如图2-4所示。
图2-4 术前（2021年3月9日）胸部CT
支气管镜检查（2021年3月12日）：左下叶基底段开口11点钟方向键隆起样新生物突出粘膜表面，左下叶背段开口4-6点钟方向粘膜表面见瘢痕形成，余未见明显异常，如图2-5所示；免疫治疗前后支气管镜检查结果对比如图2-6所示。
图2-5 术前（2021年3月9日）支气管镜
图2-6 左右分别为免疫治疗前后支气管镜病灶所见
治疗方案：2021年3月16日在全麻下行胸腔镜肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，手术顺利，术中冰冻病理支气管镜切缘阴性，达到R0切除。患者术后恢复良好。
术后病理检查：如图2-7所示，（左下）肺支气管黏膜慢性炎症伴糜烂，局部上皮增生，淋巴组织增生伴淋巴滤泡形成，周围肺泡上皮增生，血管淤血、出血；送检5/7/8/9/10/11/12/13组淋巴结均（-）。
图2-7：左右分别为术前及术后病理对比
病例二总结
本例患者为老年男性，因“发现右肺占位8月余”就诊，根据影像学及病理学检查诊断为左肺鳞癌（cT2N0Mx期）、不除外右肺转移，PD-L1低表达（TPS＜1%）。治疗之初，患者强烈拒绝手术，经患者和家属充分知情同意，患者于2020年7月16日开始接受“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”方案治疗5个周期。2个周期后影像学复查示左肺下叶病灶缩小，且后续持续缩小，期间安全性和耐受性良好。随着疗效显现，患者观念转变，决定接受手术治疗，于2021年3月16日顺利完成胸腔镜肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，达到R0切除。患者术后恢复良好。
病例二专家点评
早期和局部晚期NSCLC可以进行以根治为目的的手术切除，但单纯手术治疗5年生存率仅约为36%~60%[4]。这意味着很大一部分患者在术后5年内会复发，并最终因疾病进展而死亡[5]。含铂双药化疗在围术期的应用，相较于单纯手术，的确延长了总生存期（OS）[6]，但5年生存率仅提高了5%，风险比（HR）仅为0.87[7]。既往研究初步数据显示：免疫治疗联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC的主要病理缓解（MPR）率可达50%~80%[8]，明显优于目前标准新辅助化疗20%左右的MPR率，且未显著增加手术并发症，显示了良好的潜力和前景。《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识》建议，IB-ⅢA期的可切除NSCLC患者可考虑应用术前新辅助免疫治疗或联合铂基化疗[9]。我们知道，抗原是激发免疫反应的起点，术前肿瘤细胞表面的抗原处于高强度的递呈状态，此时免疫治疗可发挥巨大作用，因此，新辅助治疗是免疫治疗一个非常有利的切入时机。
病例二诊断为左肺鳞癌（cT2N0Mx期）、不除外右肺转移，PD-L1低表达（TPS＜1%），患者确诊后强烈拒绝手术，基于替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的RATIONLAE 307研究数据[10]，对比传统化疗，联合治疗能够显著提升患者的无进展生存时间、提高患者的客观缓解率、改善患者的持续缓解时间。替雷利珠单抗联合紫杉与白紫组分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%，且联合治疗获益与患者的肿瘤分期及PD-L1表达状态等无关，因此，我们为患者选择了替雷利珠单抗联合化疗方案。
而随着该治疗方案带来的明显缩瘤效果，患者终于转变观念，同意接受手术，替雷利珠单抗联合化疗的角色也由此转变为新辅助治疗，这也生动反映出药物疗效对患者依从性直接而重要的影响。令人欣慰的是，由于术前替雷利珠单抗联合化疗带来的显著肿瘤缓解，手术顺利达到了R0切除。且值得一提的是，患者PD-L1表达水平非常低，TPS＜1%，仍然从替雷利珠单抗联合化疗中显著获益，再次印证了RATIONALE 307研究中显示的替雷利珠单抗联合化疗的普适性疗效价值，不限于患者PD-L1表达水平均一致获益。
此外，《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识》指出，接受新辅助免疫治疗未进展的患者，在术后应重启免疫治疗且可维持治疗1年[9]。RATIONALE 315研究试验组的治疗方案设计中，除术前予替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗以外，术后还需接受替雷利珠单抗单药辅助治疗。我们也会建议病例二患者术后继续进行替雷利珠单抗单药维持治疗，以期进一步降低复发风险，争取实现治愈。病例二患者通过替雷利珠单抗联合化疗或单药方案（新辅助治疗）取得了快速、显著的缩瘤效果及持续的生存和生活质量获益。这也与替雷利珠单抗在肺鳞癌NSCLC中的高级别前瞻性探索成果（RATIONALE 307研究）[11]高度呼应，更让我们对正在开展中的RATIONALE 315研究的成功充满信心。
